A la llegada de los conquistadores españoles en el siglo xvi la zona estaba poblada por las etnias trashumantes de los sanavirones y de los mocovíes.

En el siglo xviii los españoles establecieron sobre un altozano, un fortín o guardia que recibió el nombre de "Los Morteros" por encontrarse en afloramientos rocosos (mogotes) huecos realizados por los sanavirones, al parecer con diversas funciones (molienda de bayas duras, recolección de agua pluvial con motivos rituales etc.), a estos huecos realizados por el hombre los españoles les denominaron morteros. La función principal del fortín español era resguardar los arreos de ganados vacunos y mulares que partían desde la ciudad de Santa Fe rumbo al remoto Alto Perú, tales arreos constituyeron un camino alternativo al Camino Real principal, de modo que fue usado para el contrabando de la plata potosina y el tráfico "clandestino" de melanoafricanos esclavizados para trabajar forzadamente en las minas del remoto Potosí.

El fortín de Los Morteros se hallaba en la jurisdicción de la Córdoba del Tucumán, siendo casi un hito limítrofe con la Intendencia de Buenos Aires dentro del Virreinato del Río de la Plata. Al producirse la Revolución de Mayo, la región en donde se encuentra Morteros, aunque la etnia de los sanavirones había prácticamente desaparecido como tales, otros pueblos indígenas:los mocovíes y abipones dificultaron la presencia de los "blancos" durante más de medio siglo en el lugar, con sus individuos muy mixogenizados con cautivas "blancas" o criollas y con muchos elementos culturales tomados de los españoles (por ejemplo una síncresis religiosa) las etnias originarias, que hasta 1880 habitaron en torno a Mar Chiquita (y por ende, en el sitio de la actual Morteros), fueron llamadas «montaraces».

En 1862 se construyó en gran medida bajo las directivas del general Wenceslao Paunero el fuerte defensivo de Morteros. Este fuerte sirvió de núcleo a la actual población.

En 1891 arribó el primer ferrocarril y por tal motivo la localidad recibió la categoría de villa el 12 de agosto de ese año. El ferrocarril permitió el repoblamiento con inmigrantes directamente venidos de Europa, principalmente de Italia piamonteses, friulanos y toscanos los cuales se dedican a un cultivo y ganadería característico de los chacareros.

En 1965 Morteros adquiere la categoría de ciudad.